SARCOIDOSIS: NO SIEMPRE ES FACIL EL DIAGNOSTICO...

Daniel acude a la consulta a recoger los resultados. Continúa refiriendo que se encuentra bien… Sin embargo, su mujer refiere encontrarlo aún más delgado, que ha perdido ya unos 15 kg… Ante la sintomatología del paciente y los hallazgos analíticos, ampliamos con un sistemático  y bioquímica de orina (mostrando una leucocituria  de 40 x 1/L, albúmina/creatinina 18,21 mg/g (<20) y creatinina en orina 78 mg/Dl), decidimos solicitar ecografía abdominal y comentamos el caso con nuestra internista de referencia en sesión clínica, quien nos comenta que realicemos una interconsulta preferente al servicio de Medicina Interna

En el servicio de medicina interna, Daniel cuenta a nuestra internista haber objetivado adenopatías inguinales que han aparecido recientemente. En la exploración, presenta adenopatías inguinales bilaterales, de unos 4cm la derecha y algo menor la izquierda, así como una adenopatía axilar derecha profunda.

Se le solicita ecografía de cuello, donde se detecta discreto aumento en número y tamaño de formaciones glandulares. En la ecografía de abdomen, bazo aumentado de tamaño (17,4cm), imágenes focales nodulares ocupantes de espacio sugestivas de adenopatías, de tamaño y aspecto patológico, de predominio peripancreático (adenopatías de hasta 42 y 64 mm), así como adenopatías probablemente paraaórtica derecha y perihiliares hepáticas

En TAC de tórax, abdomen y pelvis, se detectan múltiples adenopatías axilares y en diferentes cadenas mediastínicas, adenopatía retrocrural bilateral y retroperitoneal, en hilio hepático, esplénico, adyacente a tronco celiaco, iliacas e inguinales. Esplenomegalia.

Nuestra internista, además, amplía la analítica con parámetros que no podemos solicitar desde Atención Primaria: ANCA, p-ANCA (con valores dentro de la normalidad) y ECA, con un valor de 235 (20-70). Se realiza biopsia ganglionar de adenopatía inguinal derecha, mostrando el informe de anatomía patológica: “linfadenitis granulomatosa no necrotizante. Ausencia de malignidad. Prácticamente la totalidad del ganglio corresponde a granulomas, no observándose signos de malignidad en el escaso tejido linfoide preservado. Las técnicas histoquímicas (PAS, Zielh Nielsen) no han objetivado microorganismos. Se aconseja descartar sarcoidosis”.

De este modo, Daniel es diagnosticado de sarcoidosis con afectación poliadenopática extrapulmonar y esplenomegalia.

A continuación, y a pesar de que nuestros compañeros Dani y Juanjo han hecho unos comentarios espléndidos y muy acertados, que poco hay que completar, vamos a hacer un repaso de la Sarcoidosis, a partir de información obtenida de la web Fisterra  http://www.fisterra.com/guias-clinicas/sarcoidosis/

La sarcoidosis es una enfermedad crónica multisistémica que se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias (linfocitos T, fagocitos mononucleares) en el tejido afectado, secundaria a una excesiva respuesta inmunitaria celular, formándose granulomas epitelioides no caseificantes. Su existencia en un órgano representa un estadío activo de la enfermedad. En número suficiente pueden distorsionar su arquitectura y producir su disfunción, y por tanto, manifestaciones clínicas. Puede afectarse cualquier órgano, pero el más frecuente es el pulmón.

Su curso es variable, aproximadamente dos tercios de los pacientes presentan una remisión espontánea. Puede afectar a adultos y a niños, pero la edad más frecuente es entre los 20 y 40 años. Es ligeramente más prevalente en el sexo femenino y en la raza negra. Es una enfermedad idiopática. La hipótesis actual es que ocurre en personas genéticamente susceptibles expuestas a factores ambientales desconocidos

 Clínica  Puede presentarse de varias formas:

• Aguda o subaguda (20-40%): en unas semanas, aparición de síntomas generales (fiebre, cansancio, anorexia, pérdida de peso) y respiratorios (tos o disnea), o afectación extrapulmonar (cutánea u ocular). Ésta sería la forma de presentación de la patología en nuestro paciente.
• Insidiosa (40-70%): en meses, aparición de síntomas respiratorios sin síntomas constitucionales ni extratorácicos. Algunos pacientes están asintomáticos y son diagnosticados casualmente por una radiografía de tórax rutinaria.  

A su vez, las manifestaciones clínicas dependen del órgano afectado:

• Pulmón (>90%): disnea progresiva, tos seca, molestias retrosternales, hemoptisis (raro). 
• Ganglios linfáticos (75-90%): adenopatías hiliares, paratraqueales, subcarínicas, mediastínicas, retroperitoneales, periféricas (cervicales, axilares, epitrocleares, inguinales). Si su tamaño es importante, se pueden producir síntomas por compresión de estructuras vecinas. 
• Piel (25-30%):  Lesiones de sarcoidosis aguda: erupción maculopapular (periorbitaria, nasolabial y en extremidades), eritema nodoso (nódulos inflamatorios, dolorosos a la palpación, principalmente bilaterales en región pretibial Lesiones de sarcoidosis crónica: placas (de distribución simétrica en cara, cuero cabelludo, extremidades y espalda), nódulos subcutáneos (en extremidades y tronco), lupus pernio (placas induradas violáceas en nariz, labios, orejas, mejillas, dedos de manos y rodillas). Si existen acropaquias, generalmente están asociadas a fibrosis pulmonar extensa. Pueden aparecer lesiones de sarcoidosis sobre una cicatriz o un tatuaje. 
• Ojo (25%): uveítis anterior (lo más frecuente) o posterior (con precipitados queráticos grasos), conjuntivitis, vitritis, glaucoma, queratoconjuntivitis seca si está afectada la glándula lagrimal. Recordemos que Daniel, nuestro paciente, había sido diagnosticado de uveítis anterior. 
• Hígado (20%): generalmente se detecta una alteración analítica de los marcadores hepáticos sin trascendencia clínica. En la analítica de Daniel, se objetivó cifras de GGT de 183 U/L y FA de 142 U/L. Rara la hepatomegalia, aunque existe afectación hepática en 60-90% de biopsias. 
• Médula ósea y bazo (10%): anemia, neutropenia, eosinofilia, trombocitopenia leves. Daniel presentaba anemia normocítica normocrómica (hemoglobina 124 g/L, hematocrito 0.39 L/L) y eosinofilia (0,60x10 9/L). Rara la esplenomegalia, aunque existe afectación esplénica en 50-60% de biopsias.

Con menor frecuencia puede afectar a:

• Vías respiratorias superiores: congestión nasal, voz ronca, estridor, disnea. 
• Riñón: enfermedad parenquimatosa primaria y alteración del metabolismo del calcio, dando lugar a nefrocalcinosis, nefrolitiasis e IRC. En la analítica de Daniel, creatinina de 1.78 mg/dL. 
• Sistema nervioso: parálisis facial unilateral brusca y transitoria, edema de papila, alteraciones de la audición, disfunción del paladar, meningitis crónicas, lesiones ocupantes de espacio (raras). 
• Sistema músculo-esquelético: afectación articular con artralgias o artritis, que suelen ser transitorias y migratorias, principalmente en grandes articulaciones, lesiones óseas quísticas de tamaño variable (a veces dolorosas), miopatía (rara). Recordemos que Daniel nos comentaba que hace dos años sintió dolores en muñecas y piernas. 
• Corazón: arritmias, trastornos de conducción, insuficiencia valvular (por disfunción de músculos papilares), pericarditis, ICC, cor pulmonale secundario a fibrosis pulmonar. 
• Otros: glándulas exocrinas (hinchazón parotídea, QCS, xerostomía), sistema endocrino (diabetes insípida, alteración de hormonas hipofisarias, enfermedad de Addison), aparato reproductor, aparato digestivo. 

Existen dos síndromes clínicos característicos de la sarcoidosis aguda, resultantes de la afectación de varios órganos:

• Síndrome de Löfgren: eritema nodoso, adenopatía hiliares bilaterales, artralgias. 
• Síndrome de Heerfordt-Waldenström: fiebre, hinchazón parotídea, uveítis anterior, parálisis facial

Diagnóstico El diagnóstico requiere, además de clínica y radiología compatible, la demostración de granulomas típicos en la biopsia de algún órgano afectado.

Desde nuestra consulta en atención primaria, pueden ser útiles estas pruebas:

• Laboratorio: puede haber anemia, linfopenia, eosinofilia, trombocitopenia, hipergammaglobulinemia, aumento de VSG, hipercalcemia e hipercalciuria, alteraciones específicas de órganos afectados. En 50-80% de pacientes se detecta un aumento de la enzima conversora de angiotensina (secretada por fagocitos del granuloma), lo que indica un estadio activo. Hacer serologías para posibles diagnósticos diferenciales. 
• Radiografía de tórax: el 90-95% de los pacientes tiene alguna alteración radiológica en tórax; lo más frecuente es observar un patrón intersticial retículo-nodular y/o adenopatías hiliares bilaterales (como puede observarse en la Rx PA y LT que realizamos a Daniel). Otros hallazgos posibles son: calcificaciones hiliares “en cáscara de huevo”, cavitación, bronquiectasias, derrame pleural unilateral (exudado linfocitario), cardiomegalia, hipertensión pulmonar. En caso de eritema nodoso con radiología normal y etiología no filiada es conveniente repetir el estudio radiológico al mes. Ante la sospecha de sarcoidosis, debe derivarse el paciente a la consulta especializada para confirmar el diagnóstico, estadiar la enfermedad y establecer el tratamiento apropiado.
•  El TC torácico es la prueba estándar para el diagnóstico de sarcoidosis con afectación pulmonar. Permite realizar el diagnóstico diferencial con otras entidades e identificar adenopatías para realizar la biopsia. En fases avanzadas también permite el diagnóstico de complicaciones como la fibrosis pulmonar. 

Otras pruebas pueden ser útiles para continuar el estudio:

• Pruebas de funcion pulmonar :   Espirometría: patrón restrictivo, con disminución de los volúmenes e índice VEF1/CVF normal o aumentado. Capacidad de difusión del CO2 disminuida. 
• Gasometría arterial: hipoxemia con leve hipocapnia compensada. 
• Electrocardiograma, para detectar posibles arritmias o trastornos de conducción. 
• Tests cutáneos: Test de Kveim-Siltzbach: inyección intradérmica de antígeno obtenido de bazo con sarcoidosis y biopsia del nódulo 4-6 semanas después; en 70-80% de pacientes con la enfermedad se forma el granuloma típico. Es el más específico, pero está en desuso. Test de tuberculina: es negativo en un 60% de los pacientes, porque presentan anergia o hiporreactividad cutánea secundaria a la linfopenia en sangre periférica. 
• Lavado broncoalveolar: aumento del número de linfocitos, aumento del cociente T4/T8. 
• Biopsia del tejido afectado: el más accesible es la piel, pero ante la ausencia de lesiones cutáneas, es de elección el parénquima pulmonar (por broncoscopia).
•  Recientemente se están utilizando técnicas endoscópicas guiadas por ultrasonidos (EUS-FNA o Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration, EBUS-TBNA o Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration). Estos procedimientos, en ocasiones, pueden llegar a evitar la realización de otros más invasivos como la mediastinoscopia, toracoscopia o toracotomía.
•  Gammagrafía con Galio 67: aumento de captación difusa en órganos afectados.
•  Otras pruebas complementarias específicas en función de órganos afectados, como la RM con gadolinio, útil para el diagnóstico de neurosarcoidosis o afectación cardíaca. 
• Se recomienda realizar una revisión oftalmológica en todos los pacientes diagnosticados de sarcoidosis para descartar la presencia de uveítis.

Debe hacerse diagnostico diferencial con: Enfermedades granulomatosas: tuberculosis, sífilis. Enfermedades neoplásicas: linfoma. VIH (en su fase inicial). En caso de lesiones cutáneas: psoriasis, lupus, otras paniculitis, etc

Pronóstico  Dos tercios de pacientes presentan resolución espontánea de la enfermedad, mientras que el resto evolucionan crónicamente, ya sea de forma activa permanente o con recidivas periódicas. Según el patrón radiológico, se pueden establecer 4 estadíos que van a determinar la evolución de la enfermedad (Tabla1):

Los estadios 2 y 3 tienden a la evolución crónica, y por tanto, son de peor pronóstico. Existen factores relacionados con un peor pronóstico: edad >40 años, raza negra, fibrosis pulmonar progresiva, lupus pernio, uveítis crónica, afectación de mucosa nasal, neurosarcoidosis, afectación cardiaca, hipercalcemia crónica, nefrocalcinosis, lesiones óseas.

La mortalidad por sarcoidosis es de 1-5%, principalmente por fallo respiratorio.

Tratamiento  Respecto al tratamiento, se debe tratar la sarcoidosis pulmonar en estadio 2 y 3 con síntomas moderados-graves o progresivos, o con cambios en la radiografía de tórax. No está indicado el tratamiento en pacientes asintomáticos o con síntomas leves en estadio 1-3. La sarcoidosis extratorácica se trata siempre.

Los corticoides inhalados pueden mejorar los síntomas, pero no la radiografía de tórax ni las pruebas de función pulmonar. No son útiles como tratamiento inicial o de mantenimiento.

Los corticoides orales constituyen la primera línea de tratamiento, ya que hay revisiones en las que han demostrado mejorar los síntomas, la radiografía de tórax y la espirometría durante 3-24 meses en comparación con placebo. Existen dos excepciones: el eritema nodoso suele responder a paracetamol o AINE orales y la afectación ocular leve a corticoides tópicos. La dosis inicial de esteroides es de 0'5 mg de prednisolona/kg/día (o su equivalente) durante 4 semanas, con disminución gradual durante los siguientes 6 meses, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/día, que se ha de mantener durante un tiempo variable entre 6-24 meses.

Es necesaria una nueva evaluación al término del tratamiento, ya que algunos pacientes necesitan una dosis mínima efectiva de corticoides para prevenir recurrencias. Existen datos limitados más allá de los 2 años que indiquen si los esteroides orales tienen algún efecto modificador de la progresión de la enfermedad a largo plazo.

Los pacientes que no han respondido tras 3 meses de tratamiento probablemente no respondan aunque se prolongue la corticoterapia. Es fundamental excluir posibles causas del fracaso terapéutico: no cumplimiento, dosis inadecuada, fibrosis irreversible y exposición a berilio.

En caso de sarcoidosis córtico-resistente se iniciaría la segunda línea de tratamiento, constituida por fármacos anti-TNF, de los cuales el más usado es el infliximab. Factores asociados a buena respuesta al tratamiento con anti-TNF son: enfermedad pulmonar severa, enfermedad extrapulmonar crónica, duración de la enfermedad prolongada y mala calidad de vida.

En las formas severas puede estar indicada la cirugía: resección de micetoma, dilatación mecánica de estenosis bronquiales, transplante pulmonar o cardíaco, corrección de lesiones cutáneas desfigurantes, cirugía ocular, corrección de hidrocefalia, extirpación de masas sintomáticas del sistema nervioso... 

En nuestro paciente, se inició tratamiento corticoideo con prednisona a dosis de 40 mg durante 6 semanas, con posterior reducción de 5 mg cada 4-6 semanas según la evolución, con control radiológico en 3 meses, siendo la actitud recomendada seguir con dosis de mantenimiento de 10-20 mg de prednisona durante 9-12 meses. 

En la actualidad, Daniel se encuentra bien (aunque recordemos que nunca ha dicho lo contrario). Su mujer lo ve mejor, con más apetito y más estabilidad en el peso....